引言
腦膜淋巴管（mLV）已被證明參與β 澱粉樣蛋白（Aβ）清除，被認為是阿爾茨海默病 （AD）的潛在治療靶點。2024年2月16日，海南大學周非凡及駱清銘共同通訊在Nature Communications發表題為“Non-invasive modulation of meningeal lymphatics ameliorates ageing and Alzheimer’s disease-associated pathology and cognition in mice”的研究論文，本研究本基於mLVs的表層空間分佈，採用近紅外光調節淋巴引流，顯著改善老年小鼠和AD（5xFAD和APP/PS1）小鼠的認知能力，並通過減少Aβ沉積、神經炎症和神經元損傷來緩解AD相關病理。
透射電子顯微鏡成像和RNA測序數據表明，光調節可改善腦膜淋巴內皮細胞(mLECs)的線粒體代謝和細胞連接。近紅外光治療可通過恢復mLEC功能，增強mLVs清除能力，從而改善認知功能。光增強淋巴引流可促進衰老和AD小鼠模型的病理緩解和認知增強，這為神經退行性疾病提供了一種潛在的改善策略。
長期以來，由於缺乏淋巴引流系統，大腦被認為具有免疫豁免權。2015年，位於硬腦膜的腦膜淋巴管(mLVs)被發現，它構成了一個廣泛的淋巴引流網絡，可以清除大分子廢物和炎症介質，直接轉運免疫細胞，協調中樞神經系統(CNS)的免疫反應。最近的研究表明，mLVs系統與衰老、阿爾茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、創傷性腦損傷（TBI）、蛛網膜下腔出血（SAH）、中樞神經系統病毒感染等神經系統疾病的進展有關，而mLVs轉運能力的變化可顯著影響疾病的發展。這些研究表明，調節mLVs引流可能是治療神經系統疾病的有效策略。
AD是一種與年齡相關的神經退行性疾病，死亡率很高。AD的主要病理特徵是β-澱粉樣蛋白（Aβ）異常聚集和大腦中的神經元纏結，導致神經元功能障礙和認知能力下降。MLV 已被證實會隨着年齡的增長或AD進展而功能退化，這可能是認知功能障礙和神經損傷加劇的潛在因素。通過枕大池內注射病毒介導的血管內皮生長因子C（VEGF-C）治療可以有效增強mLVs的功能，進而增強淋巴引流以清除中樞神經系統中的有毒分子，並提高學習和記憶能力。因此，mLV可能是與年齡相關的認知缺陷的治療靶點。然而，對於慢性和進行性神經退行性疾病，如AD，侵入性治療模式是不可行的。開發非侵入性治療方式對於AD治療是必要的。
mLVs網絡淺表分佈在硬腦膜中，這為經顱神經調控治療提供了一種很有前途的策略，通過mLVs引流調節來緩解CNS疾病。在這項工作中，基於組織穿透的光學窗口，研究證明了近紅外光可以調節腦膜淋巴內皮細胞（mLECs）的功能，這反過來又有助於mLVs引流，以緩解病理學並增強老年和AD小鼠的認知功能研究結果表明，光對mLECs線粒體代謝穩態的增強被確定為促進細胞粘附和生長，這可能增強細胞功能和mLECs連接，以進一步促進中樞神經系統中的腦膜淋巴運輸以改善病理學。
mLVs靶向光疗改善AD病理的机制示意图（Credit: Nature Communications）
該研究以mLVs為靶點的光療可以增強老年和AD小鼠的認知功能。此外，研究發現光照可以恢復mLECs的線粒體代謝和細胞功能，這有助於改善mLVs的細胞排列，從而改善引流動力學，從而緩解AD小鼠的病理。該研究為神經系統疾病提供了一種潛在的治療方法，即通過調節mLVs轉運來清除CNS廢物，從而減輕認知障礙和相關病理。
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